Kisspeptin upptäcktes 1996. Dess fysiologiska betydelse blev uppenbar när forskare upptäckte att kisspeptin fungerar genom att binda till och aktivera dess receptor, KISS1R. KISS1R-signalvägen anses vara en viktig uppströmsregulator av hypotalamus-hypofys-gonadala axeln.
Studier har visat att kontinuerlig administrering av kisspeptin kan återställa den pulserande utsöndringen av luteiniserande hormon, vilket tyder på att uppströms KISS1R kan vara ett bättre mål för behandling av reproduktiva sjukdomar. Administrering av KP-10 har visat sig vara effektiv vid behandling av reproduktionsstörningar i djurmodeller, men denna endogena ligand bryts lätt ned metaboliskt. Därför är utvecklingen av mer effektiva och stabila agonister riktade mot KISS1R ett aktuellt forskningsfokus. För att övervinna nedbrytningen och snabba clearance av kisspeptin i kroppen har läkemedelskemister utvecklat kisspeptin-10-analoger som TAK-448. Dessa föreningar uppvisar bättre biologisk aktivitet och längre verkningstid än kisspeptin.
Denna studie upptäckte den kritiska rollen av KISS1R:s perifera loop i receptoraktivering. Detta fynd bekräftades av simuleringar av molekylär dynamik och funktionella mutationsstudier. Studien avslöjade anledningen till att TAK-448 är överlägsen KP-10 i aktiveringseffektivitet, vilket ger en grund för rationell optimering av KP-10-analoger. Dessutom uppvisar TM6-regionen av KISS1R en unik vinkelavvikelse på den mediala sidan av receptorn jämfört med andra Gq-kopplade receptorer. Detta är en slående egenskap i kopplingen av KISS1R till Gq-proteiner. Vidare föreslog studien vikten av receptorn TM5-ICL3-TM6-regionen i nedströms Gq-koppling. KP-10 och TAK-448 antar liknande konformationer i den ligandbindande fickan av KISS1R. Deras bindningssätt avslöjar att specifika rester har viktiga effekter på ligandigenkänning och receptoraktivering.
Ovanstående strukturella studier lägger grunden för att utforska den molekylära mekanismen för KISS1R-peptidligandigenkänning, receptoraktivering och dess koppling med Gq-protein. Dessa strukturella och funktionella forskningsresultat ger insikter i utmaningar inom reproduktion och cancerbehandling.
